Выявлены генетические варианты человека, влияющие на восприимчивость к заражению и тяжесть течения COVID

 

Генетика человека может влиять на риск заражения и тяжесть симптомов заболевания. Крупное международное исследование выявило части генома человека, которые могут повлиять на развитие тяжелой формы COVID-19.

Уже более года ученые и клиницисты пытаются понять, почему у некоторых людей развивается тяжелая форма COVID-19, тогда как у других почти не проявляются какие-либо симптомы. Известно, что факторы риска, такие как возраст и сопутствующие заболевания (1), а также факторы окружающей среды, включая социально-экономические детерминанты здоровья (2), играют определенную роль в степени тяжести заболевания. Однако вариации в геноме человека - менее изученный источник вариабельности. В статье для журнала Nature (оригинал статьи: https://www.nature.com/articles/d41586-021-01773-7) члены Инициативы по изучению генетики хозяев Host Genetics Initiative COVID-19 (www.covid19hg.org) сообщают о результатах крупного генетического исследования SARS-CoV-2 на людях. Исследователи идентифицировали 13 участков (или локусов) в геноме человека, которые влияют на восприимчивость к заражению и тяжесть течения COVID-19.

Ученые уже знают, что генетические варианты человека могут влиять на тяжесть инфекционных заболеваний, и SARS-CoV-2 не исключение (4-6). Воздействие генетических факторов варьируется от редких, сильнодействующих мутаций, которые могут иметь значение для индивидуального развития легких симптомов и опасного для жизни заболевания (7) до более распространенных генетических вариантов, которые лишь умеренно влияют на тяжесть симптомов (5).

Тем не менее, геномные исследования инфекционных заболеваний человека остаются скудными по сравнению с исследованиями других иммуноопосредованных состояний, например, таких как аутоиммунные заболевания. На то есть несколько причин. Главная из них заключается в том, что инфекционные заболевания обычно изучаются с упором на болезнетворный микроорганизм, а не на хозяина. Более того, генетические варианты человека обычно имеют относительно небольшое влияние на исходы инфекции по сравнению с влиянием социально-демографических факторов, таких как возраст или доступ к медицинской помощи (8). Выявление этих, как правило, скромных эффектов требует исследований больших, хорошо охарактеризованных групп людей для получения достаточной статистической мощности с целью выявления соответствующих генетических факторов. Наконец, в отличие от хронических заболеваний, окно для характеристики тяжести и исходов инфекционных заболеваний часто ограничивается коротким периодом, в течение которого у людей проявляются симптомы.

Авторы преодолели эти проблемы, быстро наладив крупное международное сотрудничество, когда началась пандемия. Это сотрудничество 3000 исследователей и клиницистов включает данные 46 исследований с участием более 49000 человек с COVID-19 и 2 миллионов контрольных лиц, с участниками, набранными из 6 предковых (родственных) групп и 19 стран. Действуя быстро, авторы смогли набрать пациентов с симптомами и смогли включить достаточное количество участников, чтобы преодолеть ограничения статистической мощности. Кроме того, они пытались учесть роль социально-демографических аспектов, собирая данные о некоторых известных факторах риска, таких как возраст и пол, и включили эту информацию в свой статистический анализ.

Чтобы получить сопоставимые результаты по всем 46 исследовательским группам, авторы определили 3 категории анализа: инфекция, в которую вошли люди с подтвержденным врачом диагнозом, лабораторно подтвержденным или самооцененным COVID-19; госпитализация, в которую входили лица с лабораторно подтвержденным COVID-19 от умеренной до тяжелой степени; и критические состояния, пациенты с лабораторно подтвержденной инфекцией, которые были госпитализированы и нуждались в респираторной поддержке или умерли. Чтобы определить генетические варианты, связанные с восприимчивостью и тяжестью COVID-19, авторы сначала сравнили разницу в частотах миллионов генетических вариантов между людьми, инфицированными COVID-19, и контрольными людьми в каждом исследовании. Затем они объединили результаты всех 46 исследований, чтобы повысить статистическую мощность своих данных.

С помощью этого комбинированного анализа авторы идентифицировали 13 локусов, которые были связаны с инфекцией SARS-CoV-2 и тяжестью заболевания (рис. 1), включая 6 локусов, о которых не сообщалось в предыдущих исследованиях геномики человека при COVID-19 (4,5). Четыре локуса влияют на общую восприимчивость к SARS-CoV-2, тогда как девять связаны с тяжестью заболевания. Два из ранее не ассоциированных локусов были обнаружены только тогда, когда в анализ были включены люди с восточноазиатским происхождением, что подчеркивает ценность включения различных популяций в исследования геномики человека.

Чтобы лучше понять биологию COVID-19 и механизмы, которые связывают эти локусы с исходами заболевания, авторы искали гены, которые находились в непосредственной близости от каждого локуса (то есть «гены-кандидаты»). Они идентифицировали более 40 генов-кандидатов, некоторые из которых ранее участвовали в иммунной функции или имели известные функции в легких, что позволяет предположить, что варианты в геномных регионах, выделенные авторами, могут оказывать свое влияние на исход COVID-19 через дыхательную систему.

Одним из таких примеров является ген TYK2. Варианты этого гена могут повысить восприимчивость к инфекциям, вызываемым другими вирусами, бактериями и грибами (9). В соответствии с этим авторы сообщили, что люди, несущие определенные мутации в TYK2, подвергаются повышенному риску госпитализации или развития критического заболевания при заражении SARS-CoV-2. Другой пример - ген DPP9. Авторы обнаружили в этом гене вариант, который увеличивает риск тяжелого течения COVID-19. Примечательно, что тот же вариант может увеличить риск редкого легочного заболевания, характеризующегося рубцеванием легочной ткани (10).

Это исследование, проведенное Host Genetics Initiative COVID-19, представляет собой важную веху в нашем понимании роли генетики человека в восприимчивости к SARS-CoV-2; однако предстоит еще проделать большую работу. В будущих экспериментах следует определить все гены, сигнальные пути и биологические механизмы, которые связывают идентифицированные геномные локусы с исходами COVID-19.

Более того, несмотря на усилия авторов по включению генетически разнообразных исследовательских групп, около 80% участников имеют европейское происхождение. Необходимы будущие исследования с участием большего числа людей из других популяций, чтобы гарантировать применимость результатов к неевропейцам и определить другие локусы, которые могут быть связаны с риском у людей с другими предками.

Другой сложный вопрос, который не удалось решить в исследовании авторов, - это комбинированное влияние конкретных вариантов в геноме SARS-CoV-2 и вариантов в геноме человека на исход заболевания. Наконец, как отмечают авторы, они не могли полностью контролировать все социально-демографические факторы, такие как доступ к медицинскому обслуживанию. Хотя такие негенетические факторы вряд ли могут объяснить все результаты, они могут искажать некоторые ассоциации между генетическими вариантами и исходом заболевания.

Несмотря на эти ограничения, результаты исследования имеют далеко идущие последствия. Это исследование важно не только для улучшения нашего понимания восприимчивости человека к COVID-19; оно также подчеркивает ценность глобального сотрудничества для выяснения генетической основы человеческой изменчивости восприимчивости к инфекционным заболеваниям. Инфекции остаются одной из основных причин смертности в странах с низкими доходами и представляют собой растущую глобальную угрозу из-за изменения климата, урбанизации и увеличения численности населения (11). Геномика человека может быть эффективным инструментом для понимания биологических механизмов, лежащих в основе иммунного ответа на определенные инфекции, для выявления лиц из групп риска и для разработки новых лекарств и вакцин от существующих или возникающих инфекций.

Рисунок 1 | Определение участков генома человека, связанных с восприимчивостью и тяжестью COVID-19. Host Genetics Initiative COVID-19 (3) была направлена ​​на выявление генетических вариантов, которые объясняют изменчивость индивидуальной восприимчивости к COVID-19, а также тяжесть течения заболевания. Авторы сравнили геномы 49 562 человек с COVID-19 (в том числе 13 641 человек, госпитализированных с инфекцией, 6 179 из которых были в критическом состоянии) с геномами около 2 миллионов человек из контрольной группы без известных инфекций. Это сравнение указывало на 13 мест в геноме (локусах): варианты в 4 из этих локусов связаны с восприимчивостью к COVID-19, тогда как варианты в 9 других связаны с серьезностью заболевания.